通过在线粘度监测来控制疫苗生产质量oring

对生物过程和分析技术的重要见解支持了疫苗开发。 这些技术使疫苗制造商能够以较低的成本获得始终如一的高产品纯度和质量。 在生物过程工业中，由于全球疫苗市场的快速增长，疫苗的开发和制造仍然重要且具有挑战性。

由于其快速增长，全球疫苗市场吸引了新的参与者。 世界卫生组织（WHO）报告称，2000 年至 2013 年间，疫苗市场从 4 亿美元（USD）增长到 24 亿美元。 预计到2028年，疫苗市场规模将达到100亿美元左右，复合年增长率（CAGR）为11.02%。 正在开发的新产品有 120 多种，其中 60 种对发展中国家很重要。

疫苗是生物制药行业蓬勃发展的市场。 过去几年，随着并购数量的增加，我们看到它们在行业内的地位发生了变化。 新的疫苗商业模式正在出现，并且引起了相当大的兴趣。

疫苗是大而复杂的通常是混合的生物分子。 它们通过多个生产和配方步骤生产，最终产品（疫苗或联合疫苗）通常是许多成分产品（抗原或疫苗）的组合。 尽管疫苗是源自活生物体的生物产品，但它们比许多传统疗法更复杂，无论是在其成分还是生产所需的技术方面。 它们通常用于健康个体（预防），而其他疗法则用于有健康状况的个体。 它们也比许多其他生物制剂更难开发和制造，因此更难以“通用”形式制造。 因此，疫苗产品更有可能保留其商业价值。

疫苗使用范围广泛的细胞基质（例如，哺乳动物、昆虫、微生物和真菌细胞系）制造。 新抗原通常还需要新的细胞底物。 该清单包括多种疫苗产品，包括减毒活疫苗、灭活或解毒疫苗、亚单位疫苗、多糖、病毒样颗粒和蛋白质复合物。 每种疫苗类型都有其自身的复杂程度以及生化和生物学特性的范围。

图 1 显示了原料药疫苗工艺开发的一般方法。 工艺开发从实验室规模开始，用于确定单元操作和参数，然后逐步放大（通常在 20 升发酵或细胞培养中）以生产用于 1 期临床研究的良好生产规范 (GMP) 材料. 在放大到 200 L（通常用于第 2 阶段）之前，使用实验设计 (DoE) 对关键单元操作和参数进行工艺定义研究。 在第 3 阶段（约 2,000 升规模）之前，需要进行工艺验证和工程运行。 在工艺开发和放大过程中，科学家进行生物物理、化学和生物表征以获取产品和工艺知识，以支持和证明产品的可比性和工艺可扩展性。

除了上述开发的复杂性外，疫苗制造商还面临着高成本和高风险的商业环境、与其他主要疫苗制造商的竞争、合规性和安全性预期不断提高以及高度复杂的技术驱动平台。 疫苗产品的开发和许可通常需要 12-14 年（图 2）。 每个新开发项目的总成本可能超过 1 亿美元，从早期开发到获得许可的总体成功率在 10 年至 2000 年间低于 2010%。 2016 年的一项研究显示，从第 20 阶段到获得许可的成功率约为 1%。

市场变化： 疫苗行业面临着以更低的成本和更短的时间开发高质量产品的挑战。 首先进入市场的需求凸显了快速工艺开发策略和技术的重要性。 这种压力促使疫苗行业接受创新技术。 作为回报，缩短工艺开发时间将加快整体疫苗产品开发时间表，并迅速向全球市场提供安全和高质量的产品。

CIP要求： 一些疫苗制造商面临额外的困难。 这些包括需要处理小批量和不同的产品组合。 需要疫苗开发人员迅速做出反应并使用高效成分的大流行爆发对清洁过程提出了很高的要求。

使用一次性技术加速产品开发： 一次性技术的应用为降低固定成本、设备数量和清洁验证提供了机会，同时提高了设施和工艺的灵活性并加快了工艺开发时间。 一次性用品在解决与开发高质量流程相关的工业挑战方面发挥着关键作用，同时降低了运营成本。

最终结果是总体上减少了开发时间和制造成本。 与以前的系统相比，此系统的设施周转更容易、更快，并且不再需要对不锈钢发酵罐、罐和离心机等固定资产进行验证。

封闭系统展示了应用一次性技术加速工艺开发的好处。 预计此类技术的实施将减少工艺开发时间、削减制造成本并提高工艺和设施的灵活性，从而促进制造活动的扩展并提高工艺开发效率。

尽管过程知识和测量技术有所增加，但制药行业对中间和最终质量属性的控制仍主要基于固定配方方法，其中参数针对理论稳态输出进行一次优化，并结合验收抽样策略。 实际上，原材料特性的外观变化、与物理磨损相关的设备状态和不断变化的环境条件都会导致随时间变化的干扰以及生产过程中对连续纠正措施的需求。 与市场需求相关的材料吞吐量波动也可以被视为一种干扰，需要对其进行补偿以确保产品质量。 传统的制造方法通常采用自动调节过程控制与人工监督相结合，无法实时补偿此类关键质量属性变化。 为了应对这些挑战，在制造过程中加入自动化监督过程控制对于自动确保关键质量属性始终与实时验收标准一致至关重要。 这在疫苗制造过程中变得尤为重要。

多糖的控制——反应终点监测oring 和数据记录

疫苗制造商应通过对每批多糖的分析或通过对生产过程的验证来证明多糖修饰程度的一致性。 根据所使用的偶联化学，多糖活化程度的一致性可以作为工艺验证的一部分来确定，或者通过在临床试验中显示具有足够安全性和免疫原性的疫苗批次的特征来反映。

多糖的尺寸减小程度将取决于制造过程。 改性多糖的平均粒径分布（聚合度）应通过合适的方法确定并显示一致。 应为每个血清型指定分子大小分布，并具有适当的一致性限制，因为大小可能会影响结合过程的重现性。

粘度传感器测量疫苗生产过程中酸断裂或多糖合成过程中发生的化学反应的进程。 多糖链长影响粘度。 应随反应时间连续监测粘度降低，防止反应继续超过粘度设定点。 使用嵌入式粘度计，能够进行可靠、准确和连续的粘度测量，以检测反应终点并记录和存储测量数据，可以简化生产流程并改善质量控制。

通过粘度/密度测量进行疫苗佐剂表征和质量控制

佐剂（免疫增强剂或免疫调节剂）几十年来一直被用于改善对疫苗抗原的免疫反应。 将佐剂掺入疫苗制剂旨在增强、加速和延长针对疫苗抗原的所需反应的特异性免疫反应。

疫苗佐剂是增强对抗原的免疫反应和/或将其调节至所需免疫反应的成分。 联合疫苗的活性成分对疫苗的其他活性成分具有佐剂作用的，不包括在本指南的范围内。 还排除了半抗原、抗原（例如，CRM197、脑膜炎球菌 OMP、破伤风类毒素和白喉类毒素，用于结合多糖）和赋形剂（例如 HSA）的载体。 最终疫苗产品中可能存在不止一种佐剂。

应描述用于表征佐剂的许多参数的评估结果。 应确定和描述关键参数。 这些参数可能是佐剂批次常规测试的一部分。 还将分析其他参数以表征佐剂，其中一些也可构成常规测试的一部分。 定义佐剂的参数取决于佐剂的性质，可能包括但不一定限于：

• 化学成分（定性和定量）
• 物理特征（例如，视觉外观， 密度, 粘性、pH、尺寸和尺寸分布、表面电荷）
• 生化特性
• 纯度（例如，内毒素含量、生物负载、制造残留物）

粘度/密度测量可以支持需要对疫苗产品和工艺进行生物物理、化学和生物学表征的科学家，以证明和支持产品的可比性和工艺可扩展性。

疫苗生产中粘度质量控制的意义是什么？

出于以下原因，粘度管理对疫苗生产具有广泛而重要的影响：

1. 质量保证：用于反应终点检测的在线过程粘度控制可以确保满足疫苗规格和药典要求。 在制造过程中，质量控制对于确保批次间的一致性和将产品投放市场是必要的，这可以通过分析粘度/密度测量来实现。
2. 价格：粘度不当的后果超出了产品质量。 由于粘度控制不佳，材料使用量增加，对利润率产生负面影响。
3. 废物回收：当在连续生产中有效管理粘度时，可以最大限度地减少由于低质量导致的材料报废。
4. 效率：使用实验室测量设备消除手动粘度控制，从而解放了操作员的时间，并使他们能够专注于其他任务。
5. 环境：减少材料和溶剂的使用将对环境产生积极影响。
6. 合规和监管支持：也许在更大程度上，药品生产需要最高的质量控制。 就监管和可追溯性代码而言，正确的成分和精确控制的质量是不容商量的。
7. 支持过渡到连续生产过程和 Pharma 4.0：粘度传感器数据可以访问数字化制药制造的数据，从而带来透明度和适应性。 系统进一步提高决策速度； 能够应对更小的批量和更广泛的产品组合——通过实时质量监控改进实时质量控制oring.

粘度测量可以确定溶液中溶解固体的浓度。 莫尼特oring 粘度可以提高对工艺条件的了解，缩短药物开发时间，提高生产能力和稳定性，确保产品质量，并有助于证明符合法规。 制药商需要证明从药物发现到生产的过程验证，这可以通过粘度测量来实现。 粘度测量对于表征不同温度下负载 mRNA 的 LNP 中间体和成品溶液的理化性质（密度、粘度、表面张力、渗透压、玻璃化转变温度）非常重要。

由于组分的混合问题，疫苗的生产规模扩大是困难的。 实时粘度测量可以通过分析流变特性来帮助确定理想的加工和混合参数，并通过了解粘性特性帮助设计从小实验室规模到大型工业过程的高端设计。 此外，它还有助于在制造过程中精确控制质量。 为确保一致的受控制造，实时监控整个过程流中的粘度变化，从基线进行测量而不是简单地测量绝对值，并通过调整制造过程（混合、研磨等）来调整粘度) 和成分，以确保生产的药物的一致性和准确性。

蔗糖密度测量在流感病毒纯化过程中特别有用。 通过这些可靠的测量，可以在不影响质量的情况下尽可能快速、安全地开发流感疫苗。

现有的实验室粘度计在过程环境中几乎没有什么价值，因为粘度直接受到温度、剪切速率和其他变量的影响，而这些变量在离线时与在线时有很大不同。 传统上，操作员使用实验室旋转粘度计或流变仪测量配方的粘度。 该过程混乱且耗时。 大多数情况下，在实验室收到结果之前，批次就已经完成，从而减少了纠正的机会。 当前传统的粘度测量方法会导致生产不一致、批次浪费，而这些问题本来可以使用在线实时监控来纠正oring。 此外，转向连续制造需要在线实时过程监控oring 配方粘度，以确保过程在限制范围内。

振动仪器用于在线实时监测oring 粘度，但它们往往非常庞大，反应缓慢，容易受到外部振动的影响，需要大量的维护和校准。 疫苗生产环境中的传感器面临的一些挑战包括高温和高湿、定期清洁要求以及测量的环境补偿。

Rheonics 提供基于平衡扭转谐振器的一流在线粘度计，用于制药行业过程的过程控制和优化：

1. 一致 粘性 测量： RheonicsSRV 是一种范围广泛的在线粘度测量设备，具有内置的流体温度测量功能，能够实时检测任何工艺流中的粘度变化。 它可用于生物反应器和容器，通过与任何工厂自动化系统集成，可靠地检测反应终点并自动停止反应。
2. 一致 粘度和密度 测量： Rheonics'SRD 是具有内置流体温度测量功能的在线同时密度和粘度测量仪器。 如果密度测量对您的操作很重要，则SRD是满足您需求的最佳传感器，它具有类似于SRV的操作能力以及精确的密度测量值。

通过 SRV 或 SRD 的自动化在线粘度测量消除了传统方法用于粘度测量的取样和实验室技术的变化。 传感器位于在线位置，因此它可以连续测量过程流体的粘度（以及 SRD 情况下的密度）。 通过使用连续实时粘度测量的控制器实现计量系统、混合器或泵的自动化，从而实现制造一致性。 在制药生产线中使用 SRV，可以提高产品一致性，从而提高生产力、利润率和环境目标。 SRV 和 SRD 都具有紧凑的外形，用于简单的 OEM 和改造安装。 它们不需要维护或重新配置。 无论安装方式或安装位置，这两种传感器都能提供准确、可重复的结果，无需特殊腔室、橡胶密封件或机械保护。 SRV 和 SRD 可用于无菌过程连接，如 GEA Varinline 等。 使用无耗材，SRV 和 SRD 非常容易操作。

大多数制药公司都在缓慢地采用数字化制造工具，担心他们的系统、数据和人员还没有准备好。 Rheonics 解决方案旨在解决制药行业运营商面临的关键挑战，并实现平稳集成 rheonics' 将工业解决方案融入您的流程中。

一旦建立了制造环境并调整了工艺窗口以适应其适当的目的，通常只需很少的努力即可通过严格控制参数来保持制造工艺的完整性 Rheonics 粘度控制系统。

Rheonics 粘度计和密度计为制药行业提供了许多专门设计的技术优势。 这些包括：

• 医药级接液材料：不锈钢 AISI316L
• 电抛光润湿材料以确保 Ra<0.4μm/15μ 英寸的表面粗糙度
• 不使用动物源性成分 (ADI)
• 设备可扩展性和资质

紧凑的外形，无活动部件，无需维护

RheonicsSRV 和 SRD 的外形尺寸非常小，适合简单的 OEM 和改装安装。 它们可以轻松集成到任何流程中。 它们易于清洁，无需维护或重新配置。 它们占地面积小，可以在循环管线中进行内联安装，从而避免了工艺管线上的任何额外空间或适配器要求。 两种传感器均配有卫生和无菌过程连接。

高稳定性，对安装条件不敏感：可以进行任何配置

Rheonics SRV和SRD采用独特的专利同轴谐振器，其中传感器的两端以相反方向扭转，抵消了安装上的反作用扭矩，从而使它们对安装条件和流量完全不敏感。 传感器元件直接位于流体中，没有特殊的外壳或保护笼要求。

即时准确地读出生产质量–完整的系统概述和预测控制

Rheonics'软件功能强大、直观、使用方便。 可以在计算机上监控实时粘度。 多个传感器通过遍布工厂车间的单个仪表板进行管理。 泵送的压力脉动对传感器操作或测量精度没有影响。 不受机器振动的影响。

易于安装，无需重新配置/重新校准-维护/停机时间最少

无需更换或重新编程电子设备即可更换传感器，无需任何固件更新或校准系数更改即可直接更换传感器和电子设备。 安装方便。 没有暗室， O-ring 密封件或垫圈。 易于拆卸以进行清洁或检查。 SRV 可配备无菌法兰和 tri-clamp 连接方便安装和拆卸。

用于预测性维护的高级分析

利用来自传感器的数据来识别故障模式（机器的哪一部分发生故障，故障的类型以及何时发生），该工具可以提前预测问题，使生产团队有机会在机器停机之前进行维护。 预警可以减少生产损失，并有助于防止昂贵的维修。 优化维护频率还可以降低成本。 经理从头到尾地审查系统可以迅速发现问题和性能差距，并使用数据来确定根本原因。

低功耗

正常工作期间消耗的电流小于24 A的0.1V DC电源。

快速响应时间和温度补偿粘度

超快且强大的电子设备与全面的计算模型相结合，使 Rheonics 设备是业内速度最快、用途最广、最准确的设备之一。 SRV 和 SRD 每秒提供实时、准确的粘度（以及 SRD 的密度）测量，并且不受流量变化的影响！

广泛的运营能力

Rheonics' 仪器专为在最具挑战性的条件下进行测量而设计。

• 压力范围高达5000 psi
• 温度范围为-40至200°C

SRV 在线过程粘度计具有市场上最广泛的操作范围：

• 粘度范围：0.5 cP至50,000 cP

SRD： 单一仪器，三重功能 – 粘度、温度和密度

RheonicsSRD 是一款独特的产品，可替代三种不同的粘度、密度和温度测量仪器。 它消除了同时放置三种不同仪器的困难，并在最恶劣的条件下提供极其准确和可重复的测量。

• 粘度范围：0.5 cP至3,000 cP
• 密度范围：0 至 4 g/cc（0 至 4000 kg/m³)

通过直接测量获得准确的润滑油质量信息，降低成本并提高生产率

在生产线中集成 SRV/SRD，以最佳方式安排润滑剂更换间隔并实现显着的成本节约。 与使用算法预测真实状态的间接方法相比，润滑剂粘度测量将产生润滑的真实物理图像，允许检测可能接近的轴承/发动机故障或异常状态。 最后，它有助于创造更好的底线和更好的环境！

就地清洁（CIP）

SRV（和 SRD）是自清洁传感器——在传感器进行测量时使用内嵌流体清洁传感器可减少计划外维护。 传感器会检测到任何小残留物，使操作员能够决定何时清洁生产线。 或者，这些传感器向自动清洁系统提供信息，以确保在生产运行之间进行全面和可重复的清洁。

卓越的传感器设计和技术

先进的专利电子设备是这些传感器的大脑。 SRV 和 SRD 可采用行业标准过程连接，例如 11851/XNUMX” NPT、DIN XNUMX、法兰和 Tri-clamp 允许操作员用 SRV/SRD 替换生产线中的现有温度传感器，除了使用内置 Pt1000（可用 DIN EN 60751 AA、A、B 级）精确测量温度之外，还提供粘度等非常有价值且可操作的过程流体信息。

满足您需求的电子产品

传感器电子装置既可以在变送器外壳中使用，也可以在小尺寸DIN导轨安装中使用，从而可以轻松集成到生产线和机器内部的设备柜中。

易于整合

传感器电子设备中实现了多种模拟和数字通信方法，从而使与工业PLC和控制系统的连接变得简单明了。

模拟和数字通讯选项

可选的数字通讯选项

雷奥尼克斯 提供通过ATEX和IECEx认证的本质安全传感器，用于危险环境。 这些传感器符合与潜在爆炸性环境中使用的设备和保护系统的设计和构造有关的基本健康和安全要求。

拥有本质安全、防爆认证 Rheonics 还允许对现有传感器进行定制，从而使我们的客户能够避免与识别和测试替代品相关的时间和成本。 可为需要一台至数千台的应用提供定制传感器； 交货时间为数周而不是数月。

Rheonics SRV & SRD 均通过ATEX和IECEx认证。

直接在过程流中安装传感器以进行实时粘度和密度测量。 无需旁路管线：传感器可以在线浸入； 流速和振动不会影响测量的稳定性和准确性。 通过对流体进行重复，连续和一致的测试来优化混合性能。

在线质量控制地点

• 在生物反应器中用于反应监测oring
• 在各种处理容器之间的连接管中

仪器/传感器

SRV 粘度计或 SRD 为了增加密度

Rheonics 设计、制造和销售创新的流体传感和监测oring 系统。 瑞士精密制造， Rheonics' 在线粘度计和密度计具有应用所需的灵敏度以及在恶劣操作环境中生存所需的可靠性。 即使在不利的流动条件下，结果也稳定。 不受压降或流速的影响。 它同样非常适合实验室中的质量控制测量。 无需更改任何组件或参数即可在全范围内进行测量。